نئوناستر (NEONEASTER): شیوه نوین درمان زردی نوزادان

نئوناستر(NEONEASTER): شیوه نوین درمان زردی نوزادان

 

قطره خوراکی نئوناستر یک فرآورده طب سنتی تولید شده از شیر خشت است که با روشی منحصر به فرد از مانا شیرخشت برای زردی نوزادان و درمان یبوست کودکان تهیه شده است. در نئوناستر، مانیتول با غلظت 300 میلی گرم بر میلی لیتر به عنوان جزء فعال استاندارد سازی شده است.

فرمولاسیون نوین نئوناستر منجر به اثربخشی و پایداری بیشتر و همچنین عوارض جانبی کمتر در مقایسه با سایر محصولات مشابه موجود در بازار گشته است.

 

1. نوآوری های قطره خوراکی نئوناستر

تغییر در فرمولاسیون نئوناستر نسبت به سایر محصولات موجود در بازار  از شیر خشت باعث شده است تا محصولی موثرتر و پایدارتر با عوارض جانبی کمتر به وجود آید.

  • تعهد شرکت ارس به اجرا مطالعات بیشتر بر روی نئوناستر به منظور ارائه اطلاعات بیشتر درباره مکانیسم اثر، اثربخشی و عوارض جانبی نئوناستر در گروه های خاص

مطالعات متعددی در مرحله طراحی، انجام یا گزارش برای بررسی مکانیسم اثر، اثربخشی، ایمنی نئوناستر می­باشند. به عنوان مثال، ارزیابی سمیت حاد و تحت مزمن و کولیت نئوناستر در موش‌های صحرایی با شناسه تأیید (IR.TUMS.VCR.REC. 1400.098) که در حال حاضر در مرحله گزارش می­باشد(1). علاوه بر این، یک کارآزمایی بالینی چند مرکزی نیز در مرحله طراحی است و قرار است در پاییز سال 1401 به منظور بررسی اثربخشی و ایمنی نئوناستر در بیمارستان مهدیه و اکبرآبادی انجام شود. علاوه بر موارد فوق، هم اکنون در نظارت پس از بازاریابی (Post Marketing Surveillance)، شرکت داروسازی ارس به طور مستمر و دقیق در حال نظارت بر نئوناستر می­باشد تا از ایمنی آن اطمینان حاصل نماید، هرگونه عوارض جانبی احتمالی در جمعیت های خاص را ثبت کرده و اطلاعات بیشتری را در مورد نئوناستر ارائه دهد.

  • محافظت از آلودگی میکروبی با استفاده از میزان مناسبتر و امن تر نگه دارنده (Preservatives) که عوارض جانبی ناشی از دارو را کاهش می دهد.
  • کاهش تعداد و اندازه ذرات معلق و ناخالصی­های موجود در فرمولاسیون که با استفاده از مواد اولیه با کیفیت و استفاده از کوچکترین مش ممکن در پروسه تولید انجام می­پذیرد.
  • تضمین کیفیت محصول نئوناستر از طریق IPQC و QA برخلاف سایر محصولات موجود در بازار

با توجه به آنکه محصولات فرآوری شده از منابع گیاهی لزوما در همه ی نوبت های تولید با روش کاملا یکسان، میزان ماده موثره برابری ندارند. لذا لازم و واجب است به منظور حفظ کیفیت فرآورده از ماده اولیه و در حین تولید حتما تست های متعددی به منظور استاندارد سازی بر روی محصول انجام شود. شرکت دارویی ارس برخلاف سایر محصولات موجود در بازار متعهد به انجام تست ها کنترل کیفی در طول پروسه تولید است تا محصول با کیفیت مناسب و ثابت به بیماران عرضه نماید.

 

2.اثربخشی شیرخشت در زردی نوزادان

 

1.2.کارآزمایی بالینی  انجام شده بر روی شیرخشت برای درمان زردی نوزادان

تاکنون مطالعات بالینی متعددی اثر شیرخشت را در درمان زردی نوزادان ارزیابی کرده­اند که از آنها میتوان به موارد زیر اشاره کرد:

Link: http://www.ijps.ir/article_1889.html

  1. در مطالعه محمد آزادبخت و همکاران، مانای شیرخشت (از گونه Cotoneaster discolor) که از جنوب شرقی ایران به ‌دست آمده بود، به عنوان یک قطره خوراکی استفاده شد. پس از استانداردسازی مانا و قطره، مطالعه بالینی بر روی 200 نوزاد هیپربیلی روبینمیک انجام شد. بیلی روبین سرم دو بار در روز به روش اسپکتروفتومتری اندازه گیری شد. نتایج نشان داد که 88 درصد از نوزادانی که تحت درمان همزمان مانای شیرخشت با فوتوتراپی قرار گرفته بودند، در 3 روز اول تجویز درمان شدند، اما تنها 21 درصد از نوزادانی که تنها با فوتوتراپی درمان شده بودند، بهبود یافتند(2).

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4866208/ : Link

  1. در مطالعه بالینی تصادفی رفیعیان و همکاران، 120 نوزاد مبتلا به زردی بستری شده در بخش نوزادان بیمارستان هاجر شهرکرد به روش نمونه گیری غیر احتمالی وارد مطالعه شدند و به صورت تصادفی به چهار گروه تقسیم شدند. در گروه اول هم مادران و هم نوزادان، در گروه دوم فقط مادران، در گروه سوم فقط نوزادان شیرخشت دریافت کردند و در گروه چهارم نوزادان دارونما دریافت کردند. فوتوتراپی با شرایط یکسان برای همه نوزادان انجام شد. کاهش بیلی روبین در گروه های درمانی به طور معنی داری بیشتر از گروه کنترل بود (05/0>.( p سطح بیلی روبین در گروه نوزادانی که مادرانشان شیرخشت مصرف کردند در مقایسه با گروه کنترل در ساعت 24 و 36 پس از مداخله کمتر بود و بیشترین کاهش بیلی روبین در گروه اول مشاهده شد. میانگین مدت بستری در گروه کنترل بیشتر از سایر گروه ها بود. مصرف شیرخشت هم توسط مادران و هم در نوزادان باعث کاهش سریع تر زردی نوزادان نسبت به سایر گروه ها و کاهش مدت زمان بستری شده بود(3).

Link: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6590883/

  1. در مطالعه کارآزمایی بالینی تصادفی دوسوکور منصف و همکاران، 150 نوزاد مبتلا به زردی مورد مطالعه قرار گرقتند. در گروه فوتوتراپی، 28 درصد بیماران تا 2 روز ترخیص شدند، در حالی که در گروه دریافت کننده فوتوتراپی و شیرخشت، این میزان 3/49 درصد از بیماران بود. در 48 ساعت و 72 ساعت کاهش غلظت بیلی روبین تام در سرم از نظر آماری بین گروه‌ها تفاوت معنی‌داری داشت (05/0p<) اما در 24 ساعت و 96 ساعت تفاوت معنی‌داری بین گروه‌ها مشاهده نشد (05/0p ˃).

Link: https://immunopathol.com/Article/ipp-13200

  1. در مطالعه فخری و همکاران، 100 نوزاد مبتلا به هیپربیلی روبینمی به طور تصادفی در گروه مداخله یا گروه کنترل قرار گرفتند. نوزادان گروه مداخله قطره مانا کوتونیستر با دوز 1 گرم در روز تقسیم شده به سه دوز هر 8 ساعت به مدت حداقل 3 روز و گروه کنترل قطره دارونما دریافت کردند. سطح بیلی روبین کل سرم در ابتدا، در 12، 24 ساعت و سپس روزانه تا روزهای بستری (روز 9) اندازه گیری شد. پیامد ثانویه (ترخیص از بیمارستان، TSB <10 میلی گرم در دسی لیتر) نیز با محاسبه نسبت خطر ثبت شد. سطح TSB در هر دو گروه کاهش یافت. با این حال، این در گروه مانا بیشتر از گروه دارونما بود. بیشترین تفاوت میانگین سطوح TSB بین گروه مداخله و کنترل در روز دوم مشاهده شد (01/10 در مقابل 04/13 میلی‌گرم در دسی‌لیتر؛ میانگین اختلاف: 3.03) در روز چهارم نوزادان به طور قابل توجهی بیشتر در گروه مداخله در مقایسه با گروه کنترل ترخیص شدند (70% در مقابل 6.1%؛ نسبت خطر = 11.43). هیچ عارضه جانبی عمده ای در هر دو گروه ثبت نشد.

 

2.2. بررسی های سیستماتیک و متاآنالیز بر اثر شیرخشت در درمان زردی

با توجه به نتایج ضد و نقیض مطالعات بالینی متعدد انجام شده بر روی شیرخشت، تاکنون سه مطالعه بررسی سیستماتیک همراه با متاآنالیز بر روی اثربخشی شیرخشت در درمان زردی نوزادان انجام شده است (4-6). نتایج متاآنالیز معتبرترین منبع شواهد در ادبیات پزشکی مبتنی بر شواهد(Evidence-Based Medicine) در نظر گرفته می شود و در نوک هرم سلسله مراتب اهمیت شواهد قرار دارند.

Link: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6706735/

  1. در این مطالعه سیستماتیک و متاآنالیز، اثر شیرخشت بر هیپربیلی روبینمی غیر کونژوگه در نوزادان بررسی شده است. جستجو منابع در ، Scopus، Chochrane library، Iranmedex و Google scholar آخرین بار در فوریه 2017 انجام شده است. هفت کارآزمایی تصادفی‌سازی و کنترل‌شده با 812 نوزاد واجد شرایط ورود به این مرور سیستماتیک بودند. متاآنالیز شامل شش کارآزمایی از هفت کارآزمایی کنترل شده بود. برای متاآنالیز از تفاوت میانگین وزنی (WMD: Weighted Mean Difference) با فاصله اطمینان 95 درصد (CI) استفاده شد. پیامدهای مورد نظر سطوح سرمی بیلی روبین و مدت بستری در بیمارستان در نوزادان مبتلا به زردی بود. سطح بیلی روبین نوزادان در 12 ساعت (WMD: -1.48)، 24 ساعت (WMD: -2.47)، 36 ساعت (WMD: -2.83)، 48 ساعت (WMD: -1.49) و 72 ساعت (WMD: -0.68) پس از درمان به شکل معنی داری کاهش یافت. همچنین طول مدت بستری نوزادان در بیمارستان نیز به شکل معنی داری در گروه دریافت کننده شیرخشت کاهش یافت(6).

Link: http://bdpsjournal.org/index.php/bjp/article/view/766

  1. در مرور سیستماتیک دیگر، اثرات مانای کوتوناستر بر زردی نوزادان مورد بررسی قرار گرفت. مطالعات از سال 1980 تا 2017 با استفاده از پایگاه های داده اصلی انتخاب شدند. هشت کارآزمایی بالینی با مجموع 862 نوزاد از 116 مطالعه اولیه انتخاب شدند. همه این کارآزمایی‌ ها حداقل دو گروه داشتند که نتایج مورد مطالعه قبل از مداخله و 12، 24، 36 و 48 ساعت پس از مداخله اندازه‌گیری شده است. بررسی های این مطالعه تاثیر شیرخشت در کاهش سطح بیلی روبین را حتی با وجود سایر مداخلات و درمان هایی نظیر فتوتراپی تایید می نماید(4).

Link: https://jhd.shahrekord.iau.ir/article_662022.html

  1. در مرور سیستماتیک دیگر، اثرات مانای شیرخشت بر زردی نوزادان مورد بررسی قرار گرفت. جنبه های در نظر گرفته شده در این مطالعه شامل جستجوی پایگاه های داده انگلیسی و فارسی مرتبط تا مارس 2016 بود.. در این مطالعه جهت ارزیابی کیفیات روش شناختی از مقیاس Jadad استفاده گردیده است(7). پنج کارآزمایی بالینی با Jadad ≥3 مجموع 468 نوزاد از 37 مطالعه انتخاب شدند. همه شرکت کنندگان در این پنج مطالعه در بیمارستان بستری شدند و فتوتراپی دریافت کردند. بیلی روبین تام پلاسما در 0، 12، 24، 36، 48 ساعت و مدت زمان بستری در بیمارستان بررسی شد و هیچ عارضه ای گزارش نشد. نتایج آنها نشان می دهد که مانا کوتونیستر در کاهش سطح بیلی روبین سرم و همچنین کاهش بستری شدن در بیمارستان در نوزادانی که به دلیل زردی نوزاد بستری شده اند، کارآمد است(5).

 

با توجه به نتایج مرور سیستماتیک و متا-آنالیزها، استفاده از شیرخشت می­تواند منجر به کاهش سطح بیلی روبین، کاهش مدت دریافت فوتوتراپی و کاهش زمان بستری در بیمارستان گردد. کاهش مدت دریافت فوتوتراپی منجر به کاهش عوارض فوتوتراپی می­گردد. علاوه بر این، فوتوتراپی پرهزینه است و از آنجایی که نوزاد در بیمارستان بستری می شود و چشمان او پوشانده می شود، رابطه مادر و نوزاد نیز مختل می شود. بنابراین استفاده از هم زمان شیرخشت با فوتوتراپی می­تواند منجر به مدت درمان کوتاهتر، با عوارض جانبی کمتر و هزینه کمتر گردد.

 

3.2. کارآزمایی بالینی اثر شیرخشت در پیشگیری از زردی نوزادان

با توجه به عوارض فتوتراپی و تعویض خون، توصیه گایدلاین 2022 پیشگیری از وقوع زردی نوزادان می باشد که حتی در زمان بارداری هم باید اقدامات لازم جهت جلوگیری از تولد نوزاد مبتلا به زردی انجام شود. از جمله مطالعاتی که به استفاده از شیرخشت در پیشگیری زردی استفاده شده است می توان به مقاله زیر اشاره کرد:

Link: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30853647/

فخری و همکاران، در یک کارآزمایی بالینی دوسوکور در مورد تأثیر شیر خشت بر پیشگیری از زردی نوزادان انجام داده­اند. در این مطالعه 222 نوزاد ترم در قطره حاوی عصاره شیرخشت و 223 نوزاد دارونما دریافت کردند. هر گروه 5 قطره به ازای هر کیلوگرم وزن بدن دارو یا دارونما را سه بار در روز به مدت سه روز دریافت کرد. در پایان مطالعه، سطح بیلی روبین کل در گروه درمان شده با شیر خشت به طور معنا داری کمتر از گروه دارونما بود. تفاوت بین میانگین سطوح بیلی روبین کل دو گروه تقریباً 2.1 میلی گرم در دسی لیتر در روز سوم پس از درمان، با اندازه اثر 0.79 مشاهده شد. میزان نیاز به بستری در بیمارستان یا دریافت فوتوتراپی در گروه درمان شده با شیر خشت در مقایسه با گروه دارونما 0.26 بود. خطر زردی شدید یا نیاز به فوتوتراپی در گروه شیر خشت 75 درصد کمتر از گروه دارونما ارزیابی شد.

3. ایمنی شیرخشت

 

1.3. ایمنی مانیتول

Link: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/9781118373941.ch15

کمیته علمی غذا در اتحادیه اروپا ارزیابی جامعی از شیرین کننده ها را در سال 1985 منتشر کرد و به این نتیجه رسید که سوربیتول و مانیتول برای استفاده در سطوح “مشخص نشده” قابل قبول هستند، به این معنی که هیچ محدودیتی برای استفاده از آنها در نظر گرفته نشده است.

داده های ایمنی مانیتول توسط کمیته منتخب در ایالات متحده بررسی شده و به نظر این کمیته منتخب، هیچ شواهدی وجود نداشت که نشان دهد سوربیتول در سطوح فعلی یا در سطوحی که ممکن است در آینده مورد انتظار باشد، خطری را نشان دهد. وضعیت سوربیتول برای استفاده در ایالات متحده GRAS (Generally Recognized As Safe) قرار داده شده است و استفاده از مانیتول در مواد غذایی در ایالات متحده به طور گسترده توسط مقررات افزودنی مواد غذایی FDA مجاز است.

JECFA یک کمیته تخصصی علمی بین المللی در مورد افزودنی های غذای است که به طور مشترک توسط سازمان خواربار و کشاورزی ملل متحد (FAO) و سازمان بهداشت جهانی (WHO) اداره می شود. در این کمیته داده های ایمنی را بررسی شده و به این نتیجه رسیده شده است که مانیتول بی خطر است. مانند تمام مواد دیگر نحوه مصرف و مقدار مانیتول بایستی مطابق با توصیه های پزشکی انجام شود.

Link: https://academic.oup.com/bjaed/article/12/2/82/251486

Link: https://bmcpediatr.biomedcentral.com/articles/10.1186/1471-2431-10-23

Link: https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0736467918312393

مانیتول تزریقی به منظور مقاصد درمانی در دوره نوزادی برای افزایش فشار داخل جمجمه ای یا نارسایی حاد کلیه تجویز می­شود و پروفایل عوارض جانبی آن اکثرا شامل عوارض وابسته به دوز یا مواد جانبی موجود در فرمولاسیون می­باشد که در نئوناستر با توجه به دریافت خوراکی فرآورده، میزان جذب مانیتول بسیار ناچیز(حدود 5%) می­باشد و عوارض جانبی مرتبط با اثر سیستماتیک مانیتول از این فرآورده مشاهده نشده است.

Link: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0022347615003960?casa_token=7GA_oayglNgAAAAA:q2fC_nOvtFDAQQ3ifTC7AyNf8yUzTf38HDcIi_9FiowRiiZeeNg-IS-7Jv11TUKW-WdqXkUpMec

مانیتول خوراکی به منظور مقاصد تشخیصی در دوره نوزادی برای بررسی نفوذپذیری روده استفاده می­شود. نسبت لاکتولوز/مانیتول ادراری (L/M) به طور ایمن به عنوان نشانگر بلوغ روده کوچک در نوزادان نارس و سالم استفاده می­شود. به دنبال مصرف لاکتولوز و مانیتول، جذب سیستمیک نشانگرها رخ می دهد که با افزایش غلظت سرمی و ادرار اندازه گیری می شود. لاکتولوز توسط یک مسیر پاراسلولی بین اتصالات محکم سلول های اپیتلیال روده و مانیتول از طریق یک مسیر بین سلولی از دیواره روده عبور می کنند. با افزایش سن پس از زایمان، نفوذپذیری روده کاهش می­یابد با ایجاد  اتصالات نزدیکتر در روده، جذب لاکتولوز کاهش یافته و به دنبال آن، غلظت ادرار و نسبت L/M ادراری کوچکتر مشاهده می­شود. در افراد سالم، نسبت L/M معمولاً پایین است (<0.09)، زیرا نفوذپذیری به مولکول بزرگتر لاکتولوز بسیار کمتر از نفوذپذیری به مولکول مانیتول کوچکتر است.

 

2.3.ایمنی گونه های گیاهی (Cotoneaster genus)

با توجه به سنت طولانی مصرف و کاربرد شیرخشت در طب سنتی سمیتی از آن گزارش نشده است. با این حال، در مورد عصاره های غلیظ، ارزیابی دقیق تری از ایمنی صورت گرفت. در نتایج این آزمایش بر روی سلول های تک هسته ای محیطی خون (Peripheral Blood Mononuclear Cells) هیچ سمیتی از شیرخشت مشاهده نشد. همچنین میزان زنده ماندن این سلول ها نسبت به گروه کنترل افزایش داشت. این یافته ها نشان می دهند که عصاره شیرخشت اثرات سیتوتوکسیک ندارد. سایر مطالعات در رده های سلولی MDCK، Vero، MDBK، HepG2 نیز هیچ سمیتی از شیرخشت گزارش نکردند(8-10).

 

3.3.ایمنی در مطالعات بالینی

Link: http://www.ijps.ir/article_1889.html

در این مطالعه، تعداد کمی از نوزادان در نتیجه اسهال اسمزی ناشی شیرخشت دچار بی‌حالی ناشی از از دست دادن آب شدند.

Link: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24111649/

در طول بستری و در روز دوم پس از ترخیص از کلینیک بیمارستان، در گروه مداخله عوارض جانبی مشاهده نشد (وزن در زمان ترخیص و تعداد دفعات مدفوع در روز در 24 و 48 ساعت پس از مداخله در گروه ها تفاوت آماری معنی‌داری نداشت.)

Link: https://ebcj.mums.ac.ir/article_7982.html

با وجود پیگیری یک و دو ماه پس از ترخیص با تماس تلفنی عوارض جانبی گزارش نشد.

Link: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6706735/

در مرور های سیستماتیک (که خود حاصل تلفیق مطالعات بالینی هستند) نیز هیچ عارضه جانبی قابل توجهی برای نوزادان در طول بستری و پیگیری گزارش نشده است.

در طول مطالعات مختلف، شایع ترین عوارض جانبی شیرخشت مرتبط با مکانیسم اثر دارو (اسهال اسمتیک) بوده و به دنبال تغذیه مناسب از شیر مادر (8 تا 12 بار شیر دهی) برطرف می­گردد. این عوارض معمولا به شکل اسهال، نفخ، افزایش صداهای شکمی، بی حالی ناشی کم آبی مشاهده می­شود.

در اکثر مطالعات، نوزادان برای بررسی عوارض جانبی در ماه‌های بعدی پیگیری نشده­اند. با توجه به اهمیت درک هر گونه عوارض جانبی طولانی مدت شیرخشت، مطالعات بایستی با دوره پیگیری مناسب طراحی گردند. به همین دلیل در طراحی مطالعه بالینی نئوناستر، دوره پیگیری بدون درمان یک ماهه تعبیه شده است.

بر اساس مطالعات فوق، به نظر می رسد درمان و پیشگیری از زردی در نوزادان با شیرخشت، یک درمان موثر، ایمن و بدون عوارض جانبی قابل توجهی باشد.

 

4.منابع

  1. Preregistration and proposal Details of Evaluation of acute and subchronic toxicity and colitis of Neoneaster in rats: Iran National Committee for Ethics in Biomedical Research; 2021 [Approval ID: IR.TUMS.VCR.REC. 1400.098]. Available from: https://ethics.research.ac.ir/EthicsProposalViewEn.php?id=215301.
  2. Azadbakht M, Pishva N, Mohammadi Samani S, Alinejad F. The effect of purgative manna on the infant jaundice. Iranian Journal of Pharmaceutical Sciences. 2005;1(2):95-100.
  3. Rafieian-Kopaei M, Khoshdel A, Kheiri S, Shemian R. Cotoneaster: A safe and easy way to reduce neonatal jaundice. Journal of clinical and diagnostic research: JCDR. 2016;10(4):SC01.
  4. Fakhri M, Davoodi A, Hamzegardeshi Z, Farhadi R, Mousavinasab N, Keshtkar A, et al. Is cotoneaster manna improving the treatment of neonatal jaundice? ||| Bangladesh Journal of Pharmacology. 2018;13(2):168-78.
  5. Salehi A, Ostovar M, Marzban M. A systematic review and Meta-Analysis on the effect of Cotoneaster manna on Neonatal Jaundice. Journal of Herbal Drugs (An International Journal on Medicinal Herbs).9(1):47-54.
  6. Sajedi F, Fatollahierad S. Effect of Purgative Manna on Neonatal Hyperbilirubinemia: A Systematic Review and Meta-analysis. Iranian journal of pharmaceutical research: IJPR. 2019;18(2):1020.
  7. Clark HD, Wells GA, Huët C, McAlister FA, Salmi LR, Fergusson D, et al. Assessing the quality of randomized trials: reliability of the Jadad scale. Controlled clinical trials. 1999;20(5):448-52.
  8. Etebari M, Ghannadi A, Jafarian-Dehkordi A, Ahmadi F. Genotoxicity evaluation of aqueous extracts of co-toneaster discolor and Alhagi pseudalhagi by com-et assay. Journal of Research in Medical Sciences. 2012;17.
  9. Kicel A. An overview of the genus Cotoneaster (Rosaceae): phytochemistry, biological activity, and toxicology. Antioxidants. 2020;9(10):1002.
  10. Kicel A, Kolodziejczyk-Czepas J, Owczarek A, Rutkowska M, Wajs-Bonikowska A, Granica S, et al. Multifunctional phytocompounds in Cotoneaster fruits: Phytochemical profiling, cellular safety, anti-inflammatory and antioxidant effects in chemical and human plasma models in vitro. Oxidative medicine and cellular longevity. 2018;2018.

 

اشتراک گذاری :
دیدگاه خود را بنویسید